Слайдер
17.10.2016
Новости очередного конгресса Европейского общества кардиологов в Риме: очевидное и доказанное - это не одно и то же.

С.Ю.Марцевич, Н.П.Кутишенко

ФГБУ «ГНИЦПМ» Минздрава России

С 26 по 31 августа в Риме проходил очередной конгресс Европейского общества кардиологов, собравший рекордное количество делегатов - 33 050 человек (в прошедшем 2015 г. в Лондоне собралось  32 773 человека), подтвердивший статус самого крупного медицинского конгресса в мире.

Результаты недавно закончившихся рандомизированных контролируемых исследований (РКИ)

Как всегда, в первую очередь всех интересовали результаты недавно закончившихся РКИ, на которых как известно, основываются современные клинические рекомендации (КР). На этот раз результаты новых РКИ оказались, как никогда, неожиданными, в большинстве завершившихся РКИ получен результат, противоположный ожидаемому. Данные ряда РКИ иногда не соответствовали давно сложившимся представлениям и входили в противоречие с существующей клинической практикой.

Пожалуй, наилучшим примером такого РКИ является исследование NORSTENT (The Norwegian Coronary Stent Trial) - крупнейшее РКИ по длительному наблюдению исходов ишемической болезни сердца (ИБС) у больных, подвергшихся стентированию коронарных артерий. В это исследование включены 9013 больных ИБС (как с острым коронарным синдромом, так и со стабильно протекающей ИБС), которым выполнялось чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) и после рандомизации устанавливался либо обычный непокрытый металлический стент (4509 больных), либо современный стент с лекарственным покрытием 4504 больных). Первичной конечной точкой (ПКТ) была либо смерть от любой причины, либо нефатальный инфаркт миокарда. Средний срок наблюдения за больными составил 5 лет. Анализ полученных данных показал, что никаких преимуществ в отношении улучшения исходов ИБС стенты с лекарственным покрытием (в сравнении с обычными стентами) не имеют: частота ПКТ у больных, которым были установлены стенты с лекарственным покрытием, составила 16,6%, а у больных, которым были установлены обычные стенты - 17,1% (относительный риск ОР=0,98, р=0,66). Результаты исследования NORSTENT заставили задуматься об изменении существующих КР, отдающих в настоящее время явное предпочтение стентам с лекарственным покрытием.

В исследовании ANTARCTIC (Assessment of a Normal versus Tailored dose of prasugrel after stenting in patients Aged ≥75 years to Reduce the Composite of bleeding, stent Trombosis Ischemic Complications) обратились к давнишней проблеме индивидуализации терапии антиагрегантами для повышения их эффективности. Как известно, первоначальные надежды на помощь генотипирования в выявлении больных, устойчивых к действию антиагрегантов, не оправдались. Контроль за агрегацией тромбоцитов с целью выявления слабо реагирующих на антиагреганты больных с последующим титрованием дозы клопидогрела также не привел к повышению эффективности терапии (исследование  GRAVITAS). В исследовании ARCTIC, предшествовавшем исследованию ANTARCTIC, пытались повысить эффективность двойной антиагрегантной терапии (ДАТ) с применением клопидогрела с помощью метода VerifyNow, позволяющего быстро выявить больных с пониженной чувствительностью к антиагрегантному действию клопидогрела. Этим больным доза клопидогрела подбиралась индивидуально, однако и в этом случае не было выявлено никаких преимуществ индивидуализированной ДАТ по сравнению со стандартной.

В исследовании  ANTARCTIC у больных с острым коронарным синдромом, которым проводилось ЧКВ, в качестве стандартного препарата использовался прасугрел, контрольная группа получала этот препарат в стандартной дозе 5 мг в комбинации с аспирином. Основная же группа получала индивидуализированную с помощью метода VerifyNow ДАТ, в которую входили прасугрел или клопидогрел, причем дозы препаратов через определенное время могли корректироваться на основании того же метода. Однако и такая индивидуализированная терапия не привела к улучшению отдаленных исходов заболевания (средний срок наблюдения более 1 года), более того, она не была более безопасной. Все это позволило авторам придти к следующему выводу: "Исследование ANTARCTIC, как и исследование  ARCTIC, подтверждает нецелесообразность мониторирования функции тромбоцитов для индивидуализации терапии. Отрицательный результат не зависел от уровня риска и используемого препарата из группы антагонистов P2Y12-рецепторов".

В исследовании PRAGUE-18 впервые проводилось прямое сравнение двух современных антиагрегантов - прасугрела и тикагрелора при остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST. Было рандомизировано 1230 больных. Частота ПКТ (смерть, рецидив инфаркта миокарда, инсульт, сильное кровотечение или необходимость повторной реваскуляризации) не отличалась между двумя группами через 7 и 30 дней (контрольные сроки наблюдения), что позволило авторам сделать вывод об отсутствии различий у этих двух препаратов. Однако целый ряд методических дефектов исследования (недостаточная статистическая мощность, слабый контроль за приверженностью терапии после 7-го дня наблюдения и др.) заставляют проявить осторожность в трактовке результатов этого очень важного по поставленной цели исследования.

В исследовании NIPPON, проводившемся в Японии, была поставлена очень важная с клинической точки зрения задача - сравнить эффективность и безопасность ДАТ разной продолжительности - 6 и 18 месяцев после установки биорастворимых стентов. Было рандомизировано 2772 больных, имеющих показания к проведению ЧКВ. ПКТ было развитие "нежелательных клинических и цереброваскулярных событий". Анализ проводился по методу "non-inferior". Он показал, что 6-месячная ДАТ не уступает 18-месячной по вероятности наступления ПКТ. Частота кровотечений не различалась в обеих группах. Авторы отметили целый ряд ограничений своего исследования (в первую очередь, в отношении контроля за приверженностью назначенной терапии). Тем не менее, это исследование является очередным доказательством того, что длительность ДАТ после ЧКВ может быть сокращена.

Целый ряд РКИ был посвящен изучению эффективности гиполипидемической терапии. В исследовании ACCELERATE обратились к изучению еще одного препарата из группы так называемых трапибов, или CETP-ингибиторов (cholesterylester transfer protein inhibitor), т.е. препаратов, являющихся ингибиторами транспортного белка холестериновых эфиров. Как известно, эта группа представлена несколькими препаратами. Первый из них - торсетрапиб в исследовании ILLUMINATE, значительно улучшая показатели липидного обмена, отрицательно повлиял на показатели смертности. Другие препараты этой группы в РКИ давали нейтральный результат в отношении влияния на исходы болезни. В исследовании ACCELERATE участвовали 12 092 больных с высоким сердечно-сосудистым риском. Половине из них к лечению добавляли эвасетрапиб, половине - плацебо. Почти все больные исходно получали статины, причем половина из них - в высоких дозах. ПКТ в исследовании была сердечно-сосудистая смерть, инсульт, экстренная реваскуляризация коронарных артерий или госпитализация по поводу нестабильной стенокардии. Средняя продолжительность наблюдения составила 26 месяцев. У группы больных, которым к лечению был добавлен эвасетрапиб, наблюдали значительное снижение уровня холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛНП) и не менее значительное повышение уровня ХС липопротеинов высокой плотности (по сравнению контрольной группой, получавшей только статины). По современным представлениям, можно было с высокой долей вероятности ожидать, что результатом таких изменений уровня липидов станет существенное улучшение исходов болезни. Однако никакого влияния на вероятность возникновения ПКТ эвасетрапиб не оказал, его действие ничем не отличалось от плацебо (ОР = 1,01, р=0,91). Интересно, что анализ в самых разнообразных подгруппах ни в одной из них не выявил каких-либо преимуществ эвасетрапиба. Участвовавшие в обсуждении результатов исследования ученые однозначно выразили удивление полученными результатами. Неэффективность эвасетрапиба можно объяснить либо тем, что принцип достижения целевых значений ХС ЛНП применим только к терапии статинами, либо наличием у эвасетрапиба (и, возможно, у всей группы CETP-ингибиторов) каких-либо побочных действий, нейтрализующих благоприятное влияние препарата на липидный профиль.

В исследовании HIJ-PROPER (Heart Institute of Japan PRoper  level of lipid lOwering with Pitavastatin and Ezetemibe in acute coRonary syndrome), проводившемся, как следует из его названия в Японии, сравнивали эффективность монотерапии питавастатином и комбинации питавастатина с эзетимибом у 1734 больных с острым корорнарным синдромом и дислипидемией. Длительность наблюдения составила около 3 лет, ПКТ являлась смерть от любой причины, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, нестабильная стенокардия или признаки ишемии, требующей проведения реваскуляризации. Как и в предыдущем исследовании, комбинированная гиполипидемическая терапия (питавастатин + эзетимиб) способствовала значительно более выраженному снижению ХС ЛНП, чем монотерапия питавастатином, однако и в этом случае она не привела к улучшению исходов заболевания (ОР = 0,89, р=0,152). Лишь в подгруппе больных с повышенным содержанием ситостерола (маркера абсорбции ХС) добавление эзетимиба способствовало достоверному улучшению исходов заболевания (по данным вторичного анализа). Таким образом, исследование HIJ-PROPER также свидетельствует в пользу высказанной гипотезы о том, что достижение целевых цифр ХС ЛНП не может считаться критерием эффективности терапии при применении других групп гиполипидемических препаратов, отличных от статинов.

Данные проводимых регистров

Результатам, полученным в процессе проведения многочисленных современных регистров, на конгрессе было отведено несколько сессий, Описание конкретных докладов, посвященных этой проблеме, требует отдельной публикации, остановимся лишь на сообщении S.Pocock, впервые представившего результаты 2-х летнего наблюдения за больными, перенесшими острый коронарный синдром. Это исследование EPICOR (long- tErm follow-uP of antithrombotic management patterns In acute CORonary syndrome patients), которое проводилось по типу регистра и включило более 20 000 больных в разных странах мира. По дизайну исследование очень напоминало российский регистр ЛИС-1, начатый в 2005 г. В нем выполнена оценка данных догоспитального обследования, госпитальной фазы, а также данных отдаленного наблюдения, собранных путем телефонных звонков через 1 и 2 года после выписки пациента из стационара. Проанализировав прогностическую значимость многочисленных факторов, авторы выбрали 5 из них, оказывавших наиболее неблагоприятное влияние на выживаемость больных. Такими факторами оказались возраст, сниженная фракция выброса, не выполнение реваскуляризации или тромболизиза в остром периоде инфаркта миокарда, низкие показатели качества жизни (по опроснику EQ-5D), наличие сердечно-сосудистых осложнений в анамнезе. На основании этих данных авторами была создана формула, позволяющая прогнозировать риск смерти. Разделение всех больных на основании этой формулы на 6 подгрупп риска и последующее сравнение показателей выживаемости между этими группами на основании кривых Каплана-Мейера выявило значительные различия. Авторы считают, что предложенный ими прогностический индекс обладает существенными преимуществами перед использующимися в настоящее время.

Клинические рекомендации

На конгрессе было доложено содержание 5-ти новых КР Европейского общества кардиологов: обновленные варианты рекомендаций по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, сердечной недостаточности, дислипидемиям, фибрилляции предсердий. Совершенно новыми КР были рекомендации "Кардио-онко", т.е. рекомендации по улучшению качества лечения онкологических заболеваний с учетом кардиотоксичности используемых химиопрепаратов.

Дискуссии

На конгрессе неоднократно звучали выступления по спорным вопросам кардиологии. В качестве примера можно привести ставшую традицией критическую оценку недавно закончившихся РКИ известным английским биостатистиком S.Pocock, который высказал пожелания соблюдения четкости и ясности в интерпретации результатов РКИ. Так, например, результаты спланированного по факториальному принципу (2х2) исследования The Heart Outcomes Prevention Evaluation-3 (HOPE-3), касающиеся оценки антигипертензивной (кандесартан/гидрохлортиазид16мг/12,5 мг  или плацебо) и гиполипидемической терапии (розувастатин 10 мг или плацебо), были представлены в журнале N Engl J Med в трех отдельных публикациях. На фоне гиполипидемической терапии комбинированная ПКТ (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда или инсульт) регистрировалась существенно реже, чем при приеме плацебо, 3,7% и 4,8% соответственно, в то время как антигипертензивная терапия в сравнении с плацебо существенно не повлияла на частоту ПКТ, 4,1% и 4,4% соответственно. Как отметил S.Pocock, если бы результаты исследования HOPE-3 при сравнении всех 4-х вариантов терапии были представлены в одной публикации одновременно с данными анализа межгруппового взаимодействия, то стало бы очевидным отсутствие существенного влияния любого из вариантов лечения на частоту ПКТ, а также и на частоту вторичной конечной точки (ПКТ в комбинации с реваскуляризацией, сердечной недостаточностью или остановкой сердца).

Определенные опасения вызывают результаты исследований, завершившихся преждевременно по причине явного превосходства изучаемого метода лечения. Как считает S.Pocock это может отразиться на объективной оценке результатов, в том числе в форме преувеличения значимости показателей, отражающих эффективность, и в недооценке (недополучении) данных, отражающих безопасность нового терапевтического подхода. Известно, что исследование SPRINT (Systolic Blood Pressure Investigation Trial) было прекращено ранее запланированного срока в виду преимущества интенсивной антигипертензивной терапии в сравнении с обычным подходом на частоту достижения ПКТ. Однако раннее прекращение исследования поставило вопросы о безопасности снижения систолического артериального давления ниже 120 мм рт.ст., не исключая тот факт, что число зарегистрированных серьезных нежелательных явлений (эпизоды гипотонии, почечной недостаточности, синкопе, электролитных нарушений) в группе интенсивного лечения было бы существенно больше, если бы исследование завершилось в установленный срок.

Интересные результаты были получены в исследовании GAUSS-3 (The GAUSS-3 Randomized Clinical Trial), продемонстрировавшим существенное преимущество ингибитора PCSK9 в сравнении с эзитимибом в снижении ХС ЛНП (36.1% (95% CI 31.1% to 41.1%) р<0.0001) у пациентов, не переносящих статины. Эти данные, безусловно, требуют проведения крупных исследований с оценкой влияния ингибиторов PCSK9 на частоту сердечно-сосудистых событий. Однако S.Pocock высказал определенные сомнения в том, что уровень ХС ЛНП сможет стать таким же суррогатным показателем для оценки эффективности ингибиторов PCSK9, каким он сейчас является для статинов в отношении анализа показателей выживаемости.

В продолжение темы аккуратности представления данных РКИ S.Pocock обратил внимание на факты, когда конечные точки, определенные в протоколе, не всегда становятся отражением наиболее существенных результатов исследования, а комбинированные конечные точки, в состав которых входят показатели смертности, часто могут вводить в заблуждение, поэтому данные по смертности требуют особого рассмотрения и анализа.

Заключение

В заключение отметим, что прошедший конгресс дал медицинской науке огромный фактический материал в виде результатов конкретных РКИ, далеко не всегда подтвердивших существовавшие ранее взгляды, даже те, которые считались совершенно очевидными. Этот материал в самое ближайшее время должен быть критически осмыслен и трансформирован в практические рекомендации для клиницистов. Ранее же полученные данные, уже сейчас воплотившиеся в новые КР, должны быть взяты на вооружение практическими врачами в самое ближайшее время.

  Версия для печати
comments powered by HyperComments

11.10.2016

Новые лекции

Подробнее

30.05.2016

Отчет о проведении круглого стола: "Регистры в кардиологии"

Подробнее

08.04.2016

Новые материалы исследований

Подробнее

15.04.2014

Обновление лекций

Подробнее

  Другие новости
Страницы
Опросы и голосование
Что ограничивает Вас в назначении дженериков:
не вижу разницы между оригинальными и дженерическими препаратами
назначаю только оригинальные препараты, т.к. не верю в наличие на Российском рынке качественных дженериков
их меньшая эффективность по сравнению с оригинальными препаратами
недостаточное кол-во информации об их эффективности и безопасности
       Голосовать
  Результаты
  Показать другие вопросы

Новости

Фотогалерея